Nature子刊提出新觀點:體細胞重編程的起始分子機制

【字體: 時間:2019年08月09日 來源:生物通

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  體細胞多能性重編程技術可通過使用重編程轉錄因子(主要是Oct4,Sox2和Klf4)將已分化體細胞轉化為誘導多能干細胞(iPSC),該技術于2006年首次發表,山中伸彌教授因此成果于2012年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。然而,該技術涉及的確切分子機制仍然有待研究。

  

體細胞多能性重編程技術可通過使用重編程轉錄因子(主要是Oct4,Sox2和Klf4)將已分化體細胞轉化為誘導多能干細胞(iPSC),該技術于2006年首次發表,山中伸彌教授因此成果于2012年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。然而,該技術涉及的確切分子機制仍然有待研究。

近期Ralf Jauch、Vikas Malik等人領導的研究團隊揭示了轉錄因子誘導的體細胞多能性重編程的起始分子機制,闡明了多能性重編程對Oct4和Sox2的時態依賴性,為再生醫學和誘導多能干細胞的研究提供新的理論模型。

這一研究成果公布在8月2日的Nature Communications雜志上。

Jauch團隊專注于研究Oct4和Sox2轉錄因子及其在重編程過程中如何發揮主導作用。通過利用基因組學技術比較野生型和突變體Oct4與Sox2的結合方式后,他們驚訝地發現Sox2而非Oct4是開啟體細胞重編程的關鍵因子。

在重編程起始階段, Sox2“攻擊”和“喚醒” 體細胞中處于沉默狀態的多能性基因,這是激活它們的首要條件。Oct4在這一階段對體細胞特性的抑制并不重要,扮演著可有可無的角色。然而,為了最終打開相關的基因網絡以建立多能性,Sox2和Oct4緊密合作,共同完成這項工作。在重編程后期,Oct4逐漸起主導作用。一旦細胞變成多能干細胞,多能性的維持對Oct4與Sox2結合的依賴性大大降低。而Oct6因結合不同的基因組位點,并且缺乏與Sox2結合的偏向性,因此不能取代Oct4進行多能性重編程。

這些發現解答了多能性重編程研究領域的一些爭議問題,將為改造Sox2,Oct4及相關因子以更快速,高效和可靠地進行細胞重編程提供方向,為最終實現干細胞和再生醫學的臨床應用提供可能。

這項研究由中美德三方科學家合作完成,得到了中國科學院、世界科學院、國家自然科學基金委員會和廣東省科學技術廳等多方面的經費支持。

原文標題:

Pluripotency reprogramming by competent and incompetent POU factors uncovers temporal dependency for Oct4 and Sox2

https://www.nature.com/articles/s41467-019-11054-7

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